物性肝炎的起因

　　由物作用引起肝组织损害而发生的肝炎叫做物性肝炎。肝脏是人体大的“化工厂”，不但是处理体内正常代谢产物的重要器官，同时还是大多物代谢和转化（即解毒）的器官。临床所用的绝大多数物，尤其是口服的非极性物，经消化道吸收进入肝脏后，在某些酶类如单氢氧化酶、水解酶、乙酰转移酶等的作用下，由脂溶性物转变为极性强的水溶性化合物，然后随胆外或尿液排出体外。而有些物则不被转变为极性化合物，在肝脏中直接降解或灭活。
　　
　　物性肝炎病因
　　
　　肝脏是物进入人体后重要的代谢场所，物大多经肝脏代谢，当物的用量过大或用时间过长，会对肝脏造成伤害，即所谓物性肝炎。特别是不恰当地合用两种或两种以上物时，损害更甚，会造成分肝坏，出现黄疸、血清谷丙转氨酶升高等肝功能异常情况。
　　
　　临床症状可有肝区不适，腹胀，食欲减退，恶心，乏力等，实验室检查，早常见的为血清转氨酶增高，亦可发生黄疸，血胆红素增高，其他尚有血碱性磷酸酶，谷氨酰转肽酶增高。物性肝炎的临床表现很像急性病毒性肝炎，如果不注意病人用情况，误诊为病毒性肝炎住入隔离病房者屡见不鲜。 可引起物性肝炎的物主要有解热镇痛抗炎、镇静催眠、抗结核、抗寄生虫以及某些抗菌和激素类物等，应慎用。
　　
　　由此可见，病人在服用期间应密切观察，一旦出现上述肝炎征候，应考虑物性肝炎的可能。如服用对肝有损伤作用的物时，服期间务必注意两点：(1)用剂量不宜过大，必须严格遵守医嘱，不要道听途说自行买服用。(2)注意观察不良反应，如需使用，还应用定期随访肝功能试验，以便及早发现肝损。早期发现肝损害，及时停用有关物，比较大多数病人可恢复，只有很少的物性肝炎，可演变为慢性肝炎。
　　
　　物所致肝损害的重要因素
　　
　　物所致肝损害的两个重要因素包括，一为物本身对肝脏的损害，二为机体对物的特异质反应。故前者常被称为可预测性损害，后者则多呈不可预测性。
　　
　　一、中毒性肝损害
　　
　　通过此途径引起肝损害的物称为直接肝毒剂或真性肝毒剂、可预测性肝毒剂，其导致的肝损害又分为两型：直接损害和间接损害。
　　
　　直接损害的物多属于原浆毒性，除引起肝损害外，也可同时引起其他脏器的损伤，其对肝及器无选择性，此类物的损害主要通过肝脏色素P4酶系代谢产生的毒性产物，如亲电子基、自由基、氧自由基等的作用。亲电子基与肝大分子蛋白质巯基位形成共价结合，使结构和功能破坏。其他自由基、氧基则可使膜和器膜上的不饱和脂肪酸过氧化，改变膜的流动性和通透性，终破坏膜的完整性，导致肝亡。另外，一些代谢产物还可通过亲电子基、自由基等与肝蛋白质结合，诱发损伤，通过直接途径引起肝损害的常见典型物有对乙酰氨基酚、四氯化碳、异烟肼等。
　　
　　间接性肝损害主要通过物对肝正常代谢的干扰，继之发生结构的改变而致。根据其干扰代谢的环节不同，可分为毒型和胆汁淤积型。⑴毒型：物选择性的干扰肝的某个环节，终影响蛋白质的合成，导致肝脂肪变性或坏，如四环素、甲氨喋呤、巯嘌呤等。⑵胆汁淤积型：此型又分为两类，单纯淤胆（毛细胆管型）和淤胆伴有肝损伤与炎症（肝毛细胆管型）。前者的典型物有甲睾类同化激素与口服避孕。肝毛细胆管型的典型物为氯丙嗪，另外乙醇等造成的淤胆也分的通过此途径。氯丙嗪可与胆盐形成不溶性复合物，改变肝的超微结构，影响膜的流动性，使肝窦及毛细胆管转运体受损；抑制肝窦Na＋－K[FS:PAGE]＋ATP酶，减少肝对胆盐的摄取，使胆盐依赖性胆汁流减少，终造成淤胆，并同时导致肝膜完整性受损，肝肿胀、甚至破坏，引发物性肝炎。
　　
　　二、介导性肝损害
　　
　　由于多数物分子量较小，一般只具有反应性而尚无抗原性，很少直接激发机体的应答，但在某些特异质个体，这种半抗原与  肝内特异性蛋白结合后可成为抗原；分物也可在酶系统（如色素P4系统）的作用下，发生转化或生成某些代谢物，继之与一些载体蛋白结合，形成抗原，诱发应答，导致肝脏损害。介导性肝损害的典型物之一为氟烷类麻醉，其在色素P4酶系统CYP2E1的作用下，生成代谢产物三氟乙烷氯化物，后者可与肝内质网的多肽结合，形成完整抗原，诱发反应。介导性肝损害既可通过产生特异性抗体，激发体液；也可通过抗体依赖毒作用或其他机制，激发，或者同时激发两条途径共同作用，导致肝脏损伤。
　　
　　三、遗传因素或个体特异质在物性肝损伤的作用
　　
　　一些物在常规剂量及正常用法时对大多数人是安全的，其对肝脏的损伤作用仅发生在个别或少数用者身上，这种反应不能用动物试验复制，故一般认为此类物性肝损伤与个体遗传或特异质有关。与遗传因素或特异质有关的肝损害可分为由代谢异常引起的中毒性损害和介导的变态反应性损害。
　　
　　1． 代谢异常引起的中毒性损害：由于遗传基因差异可使得某些个体肝脏酶系统与众不同，呈现物代谢的个体差异。例如，异烟肼的代谢速率可分为快乙酰化和慢乙酰化两种，分别由常染色体的两个等位基因R和r构成的纯合子或杂合子的显性或隐性决定。位于肝表面内质网上的P4系统是由众多P4酶组成的一组代谢酶系统，每一种P4酶均由一种基因编码，与人类物代谢有关的P4酶主要有P4Ⅰ、P4Ⅱ与P4Ⅲ。当某种P4酶基因变异时，便会使其表达异常，酶活性变异，如当P4Ⅱ-D6基因突变导致表达异常时，可使抗心律失常异喹呱的代谢能力降低，并可使β受体阻滞剂、α1 受体阻滞剂、三环类抑郁剂、钙离子拮抗剂作用增强、延长，易导致肝损害。谷胱甘肽是重要的抗氧化剂，有资料表明，某些个体存在谷胱甘肽合成酶基因缺陷，导致谷胱甘肽合成减少，故这类个体由于解热镇痛引起肝损害的可能性增强。
　　
　　2． 介导的变态反应性损害：分物自身并不具有抗原性，但某些个体，由于代谢异常，物的代谢产物与蛋白结合，刺激机体产生抗体，后者甚至可成为机体的自身抗体，如异烟肼的抗体同时为抗线粒体M6亚组份抗体，引发应答、或激发，释放淋巴，终导致性肝破坏。
　　
　　由遗传因素或特异质导致的代谢异常性中毒性肝损害，常无皮疹、发热、嗜酸粒增多等变态反应的临床表现。再次给时复制出的表现出现时间也稍晚，而介导的物性肝损害表现则会迅速出现。由遗传因素或特异质诱发的物性肝损害个体，既可以单独通过代谢异常引起的中毒性途径或介导途径，也可以同时通过两条途径引起肝脏损伤。