防治脂肪肝的分子靶标被发现

　　肝脏学（Hepatology）杂志近期在线了中科学院郑州生命科学院营养科学所员刘勇组的新结果：发现肝脏中的ATP柠檬酸裂合酶（ACL）是防治脂肪肝与糖尿病的潜在分子靶标。
　　
　　介绍，由于营养过剩、肝脏中过量储存脂肪所导致的非酒精性脂肪肝（NAFLD），不仅与胰岛素抵抗和2型糖尿病密切相关，而且在特定病理状况下会演变为脂肪性肝炎甚至肝纤化、肝硬化。由于非酒精性脂肪肝发生的分子基础及其与糖尿病的关联尚不清楚，目前缺乏的物靶标和临床干预手段用于防治相关病变。
　　
　　肝脏的脂肪合成（Lipogenesis）是机体进行能量转换的重要代谢通路。目前尚不基本清楚脂肪合成通路的失控是否与脂肪肝的发生发展、糖代谢的紊乱有密切联系。刘勇指导生王琼、蒋雷等，经过3年多的发现，肝脏脂肪合成通路上的ATP柠檬酸裂合酶，是介导瘦素（Leptin）调节糖脂代谢的关键效应基因之一。ACL位于质中，能将胞质内的柠檬酸催化转变为乙酰辅酶A，进而产生脂肪酸合成的前体分子――丙二酸单酰辅酶A；因此，ACL是连接内葡萄糖分解代谢与脂肪酸合成通路的重要代谢酶。结果显示，在瘦素受体缺失、伴随脂肪肝与糖尿病发生的db/db肥胖小鼠中，肝脏中的ACL表达水平异常升高；通过腺病毒介导的基因沉寂方法特异抑制肝脏中ACL的表达，能够显着阻遏肥胖小鼠中脂肪肝的发生。
　　
　　“而在生理学机制上，抑制ACL能够通过下调肝脏中过氧化物酶体增激活受体（PPAR）的表达，进而抑制脂肪酸合成通路上一系列关键酶的整体表达程序。”此外，抑制ACL，还能降低肝脏内糖异生通路关键基因的表达，同时改善肌肉组织对胰岛素的敏感性，因而提升机体对葡萄糖的耐受能力，导致血糖趋于正常。这些结果表明，ACL异常升高在糖脂代谢紊乱中扮演重要角色；ACL具有成为防治脂肪肝与糖尿病的双重分子靶标的巨大潜力。